loader

Hlavní

Kapky

Leberova dědičná optická atrofie: genetika, léčba

Leberův syndrom je vzácná vrozená porucha spojená se zrakovým postižením. Je založen na narušení buněčných organel, mitochondrií. Toto onemocnění se vyskytuje u 1 osoby z několika desítek tisíc zdravých lidí..

Leber dědičná optická neuropatie (LHON) je vzácná dědičná porucha, která způsobuje zhoršení zraku. Toto onemocnění se nejčastěji vyskytuje ve věku 27–34 let, postihuje hlavně muže.

Nemoc byla poprvé diagnostikována německým oftalmologem Albrechtem von Graefem v roce 1858, ale byla pojmenována po jeho asistentovi Theodorovi Leberovi, který později popsal klinický průběh onemocnění u 15 pacientů. Leberova atrofie je prvním onemocněním spojeným s dědičností matky a specifickou bodovou mutací v mitochondriální DNA (mtDNA).

Diagnóza onemocnění je obtížná vzhledem k nízkému výskytu této poruchy v rodině. K vyloučení jiných příčin poškození zraku je nutné provést oftalmologické vyšetření. K potvrzení mutace se doporučuje genetické testování.

Patogeneze, etiologie, příčiny

Leberova choroba je způsobena genetickou mutací v DNA, která se vyskytuje v mitochondriích.

Mitochondrie jsou organely v buňkách, které jsou odpovědné za buněčný energetický metabolismus. U tohoto onemocnění je téměř výhradně ovlivněna RGB, která tvoří optický nerv..

Jedním z možných vysvětlení selektivního poškození RGB je jejich vysoký požadavek na nepřetržité dodávání ATP (adenosintrifosfát, anglicky: ATP). Histochemické studie prokázaly zvýšenou akumulaci mitochondrií v oblasti dlahy cribrosa sclerae, kde nemyelinizovaná nervová vlákna vyčnívají ze sítnice a tvoří optický nerv.

Tato oblast je bohatá na enzymy Na + / K + ATP, což extrémně ztěžuje místní nervové vedení a může vysvětlovat výjimečnou zranitelnost vláken optického nervu. Porucha mitochondriálního metabolismu vede k lokální stagnaci axoplazmy s otoky. To dále přispívá k degeneraci vrstvy RGB a jejich axonů, které tvoří optický nerv..

Na rozdíl od této teorie mají fotoreceptory, které přetrvávají během nemoci, vyšší oxidační požadavky než RGB. Kromě toho další mitochondriální onemocnění se závažnějšími komplexními poruchami ne vždy vedou k rozvoji atrofie zrakového nervu. Je proto možné, že RGB jsou citlivější na malé odchylky v redoxním potenciálu buněk a tvorbu kyslíkových radikálů než na nedostatek ATP..

Genetika: jak, na koho a kdy se nemoc přenáší

Mitochondriální vzor dědičnosti Leberova syndromu

Leberova dědičná atrofie optických nervů je zprostředkována mutací DNA v mitochondriích, kterou člověk (většinou muž) vždy přijímá od matky, protože pouze vaječná buňka přenáší své mitochondrie do rodícího se embrya (mitochondrie otcových spermií se nepřenášejí).

Přestože drtivá většina pacientů s Leberovou chorobou má homoplazmatické mutace, 10–15% mutací je heteroplazmatických. Tkáňově specifická segregace může být zodpovědná za rozdíly v interindividuálních fenotypech. Některé studie ukazují, že riziko pro pacienty je minimální, pokud je heteroplazma nižší než 60%. Synové matek s hladinami heteroplazmy ≤ 80% mají nižší pravděpodobnost, že budou trpět tímto onemocněním.

Diskutovaným problémem je výskyt Leberova syndromu u ženských nositelů mutací, které mají v závislosti na genetickém pozadí výrazně nižší penetraci než muži. Některé studie naznačují, že příčinou diferencované penetrace je modifikující gen vázaný na X, což vede k manifestaci onemocnění u žen pouze v homozygotním stavu. Druhým předpokládaným faktorem je X-inaktivace X-chromozomu „divokého typu“.

Klinický obraz

Leberovy projevy neuropatie:

  • náhlé bezbolestné poškození obou očí;
  • snížená zraková ostrost;
  • skotomy (tmavé skvrny) v zorném poli;
  • ztráta barevného vidění;
  • slepota;
  • ženy někdy mají příznaky podobné roztroušené skleróze.

Byl to rok 1994. 40letý pacient předvedl na oční klinice problém náhlé ztráty zraku obou očí. Při sestavování anamnézy lékaři zjistili, že zpočátku došlo ke ztrátě zraku v jednom oku, pak v druhém. Postupná slepota nebyla doprovázena bolestí. Pacient informoval lékaře, že jeho bratr (o 2 roky mladší) před několika lety také oslepl na jedno oko.

Pacient podstoupil řadu vyšetření. Ale všechna zjištění byla negativní, s výjimkou detekce poruchy srdečního rytmu. Rovněž byla vyloučena většina oftalmologických diagnóz, které by mohly vysvětlit bezbolestnou a rychlou ztrátu zraku..

Takto lze charakterizovat klinický případ Leberova syndromu..

Diagnostika a výzkum

Podezření na onemocnění často určuje oční lékař nebo neurolog na základě anamnézy, posouzení podrobného vyšetření očí, které spočívá v kontrole zrakové ostrosti, zorného pole, kontrastu, barevné citlivosti.

Zlatým standardem v laboratorní diagnostice je molekulárně genetická analýza běžných mutací prováděných ze vzorků krve nebo nátěru odebraného ze sliznic tváří. Toto vyšetření se provádí u pacientů s již rozvinutým zrakovým postižením v rámci diferenciální diagnostiky Leberova syndromu nebo u asymptomatických členů rodiny, kteří dosud neprošli složitým diagnostickým procesem. Ale u asymptomatických pacientů nemůže molekulární genetické testování předpovědět vývoj onemocnění..

Pro vyloučení běžných mutací je vhodné zvážit sekvenování genů mtDNA kódujících podjednotky v mitochondriích izolovaných ze svalové biopsie.

Moderní metody léčby

Léčba Leberovy choroby je složitý proces. Pacient by měl přestat kouřit, co nejvíce omezit konzumaci alkoholu, aby nedošlo k poškození zrakového nervu. Některé sloučeniny snižující hladinu vitamínů a oxidáz se také používají v terapii, ale jejich účinek je kontroverzní.

Až donedávna byla jedinou možností, jak zmírnit průběh Leberovy choroby, koenzym Q10, který prostřednictvím sukcinátdehydrogenázy obchází nefunkční mitochondriální komplex a zvyšuje produkci ATP oxidační fosforylací.

Ale tato látka má vysokou lipofilitu a při perorálním podání je její penetrace do mitochondrií sporná. Koenzym Q10 nebyl v klinických studiích nikdy prokázán jako účinný.

V posledních letech bylo provedeno několik studií k testování nových léků. Pravděpodobně mají pozitivní vliv na stabilizaci a obnovení vizuálních funkcí. Slibné jsou zejména analogy ubichinonu s krátkým řetězcem: Idebenon a α-tokotrienolchinon (EPI-743), které nahrazují funkci dysfunkčního komplexu.

Důsledky a předpověď

Genetická mutace vede k dysfunkci zrakového nervu a způsobuje zhoršení zraku. Tyto poruchy se objevují relativně brzy u starších dospívajících a mladých dospělých. Jsou postiženy obě oči, zraková ostrost klesá, v zorném poli se mohou objevit oční kapky s tmavými skvrnami, které se promění v trvalý jev. Mnoho pacientů prakticky ztrácí zrak.

Prevence

Vzhledem k tomu, že atrofie optiky Leber je dědičnou chorobou, je prevence obtížná. Z preventivních důvodů je vhodné včas léčit problémy, které mohou poruchu způsobit.

Dalším bodem je vyhnout se jakémukoli TBI, poranění očí. Zdravý životní styl, odvykání kouření, konzumace alkoholu jsou také důležité..

Leberův syndrom. Příčiny. Příznaky Diagnostika. Léčba

Veškerý obsah iLive je kontrolován lékařskými odborníky, aby byl zajištěn jeho přesnost a věčnost.

Máme přísné pokyny pro výběr informačních zdrojů a odkazujeme pouze na renomované webové stránky, akademické výzkumné instituce a pokud možno ověřený lékařský výzkum. Upozorňujeme, že čísla v závorkách ([1], [2] atd.) Jsou interaktivní odkazy na tyto studie.

Pokud se domníváte, že některý z našich obsahů je nepřesný, zastaralý nebo jinak sporný, vyberte jej a stiskněte Ctrl + Enter.

Leberův syndrom (LHON syndrom - Leberova dědičná optická neuropatie) nebo dědičná atrofie optických nervů, popsaná T. Leberem v roce 1871.

Příčiny a patogeneze Leberova syndromu. Toto onemocnění je založeno na bodové mutaci v mtDNA. Nejčastěji se nachází v poloze 11 778 mtDNA komplexu 1 dýchacího řetězce. Patří do třídy miscens mutací, kdy je ve struktuře dehydrogenázového komplexu 1 dýchacího řetězce histidin nahrazen argininem. Bylo také popsáno několik dalších bodových mutací mtDNA v různých pozicích (3460 se substitucí threoninu za alanin v podjednotce komplexu I a v poloze 14484 se substitucí methioninu za valin v podjednotce 6 komplexu 1 dýchacího řetězce). Existují další, další mutace..

Příznaky Leberova syndromu. Nástup onemocnění nastává ve věku od 6 do 62 let, maximálně od 11 do 30 let. Vývoj je akutní nebo subakutní.

Onemocnění začíná akutním snížením vidění na jednom oku a po 7-8 týdnech - na druhém. Tento proces je progresivní, ale úplná slepota se zřídka vyvíjí. Po období prudkého poklesu zrakové ostrosti může dojít k remisi a dokonce zlepšení. Trpí hlavně centrální zorné pole, často se skotomem v centrální části a bezpečností periferních částí. Někteří pacienti mohou při pohybu současně pociťovat bolest v očních bulvách..

Snížené vidění je často kombinováno s neurologickými příznaky: periferní neuropatie, třes, ataxie, spastická paréza, mentální retardace. U neuropatie je narušena hmatová citlivost na vibrace v distálních končetinách a je pozorován pokles reflexů (calcaneal, Achilles). U pacientů se často vyskytují osteoartikulární poruchy (kyfóza, kyfoskolióza, arachnodaktylie, spondyloepifýzová dysplázie). Skolióza je častěji pozorována u mutace 3460. Někdy se zjistí změny EKG (prodloužení Q-T intervalu, hluboká Q vlna, vysoká R vlna).

Ve fundu jsou pozorovány dilatace a telangiektázie sítnicových cév, edém neuronální vrstvy sítnice a hlavy optického nervu, mikroangiopatie. Morfologické vyšetření očí určuje degeneraci axonů gangliových buněk sítnice, snížení hustoty myelinových obalů, množení glií.

Při studiu biopsií svalových vláken byl zjištěn pokles aktivity komplexu 1 dýchacího řetězce.

Diagnóza je potvrzena detekcí hlavních mutací mtDNA.

Genetické poradenství je obtížné kvůli vzoru dědičnosti po matce. Některé empirické důkazy naznačují vysoké riziko pro mužské bratrance (40%) a mužské synovce (42%).

Diferenciální diagnostika se provádí u onemocnění doprovázených snížením zrakové ostrosti (retrobulbární neuritida, opticko-chiasmatická arachnoencefalitida, kraniofaryngiom, leukodystrofie).

Leber optická atrofie

OMIM 535000

Náš tým profesionálů zodpoví vaše dotazy

Leberova dědičná optická neuropatie (LHON) nebo Leberova dědičná optická atrofie nebo Leberova choroba (nezaměňovat s Leberovou amaurózou - názvy jsou podobné, ale klinické projevy se liší) je mitochondriální onemocnění, obvykle projevující se ve věku 15-35 let (věk nástupu onemocnění se však může pohybovat od 1 do 70 let). Leberova atrofie zrakového nervu je charakterizována akutním nebo subakutním oboustranným pomalým poklesem centrální zrakové ostrosti, i když není doprovázena bolestí očních bulvy. Oči mohou být ovlivňovány současně i postupně s odstupem několika měsíců. Pokles vidění zpravidla zůstává výrazný a konstantní, ale byly popsány případy, kdy dojde k spontánnímu zlepšení vidění, někdy významnému, po několika letech. V raných stádiích onemocnění je často ovlivněno barevné vidění. V řadě rodin jsou kromě snížení zrakové ostrosti detekovány také neurologické příznaky: třes, ataxie, dystonie, křeče a v některých případech i nemoci, které nelze odlišit od roztroušené sklerózy. Charakteristickými rysy Leberovy dědičné optické neuropatie jsou neúplná penetrace (až 50% u mužů a 10% u žen) a vysoký výskyt onemocnění u mužů (muži onemocní 3-5krát častěji než ženy), případně spojený s působením modifikujícího genu vázaného na X, nachází se v oblasti Xp21. Bylo prokázáno, že rizikové faktory, jako je stres, kouření, konzumace alkoholu, účinek toxinů, drog a infekcí, mají významný vliv na vznik a vývoj onemocnění..

Stejně jako jiná onemocnění s mitochondriální dědičností je Leberova dědičná optická neuropatie charakterizována přenosem z matky a také fenoménem heteroplazmy (přítomnost více než jednoho typu mitochondrií v buňce), což v některých případech může vysvětlit neúplnou penetraci.

Leberova dědičná optická neuropatie je způsobena mutacemi v mitochondriální DNA. Existuje 18 alelických variant onemocnění spojených s missense mutacemi v řadě mitochondriálních genů. Většina z těchto mutací je vzácná (vyskytují se v jedné nebo více rodinách na světě), avšak v 95% případů je detekována jedna ze tří hlavních mutací: m.3460G> A, m.11778G> A nebo m.14484T> C. Všechny mění strukturu genů kódujících proteiny prvního komplexu mitochondriálního dýchacího řetězce.

Bylo prokázáno, že závažnost onemocnění a schopnost obnovit zrak korelují s identifikovanými mutacemi. Předpokládá se tedy, že mutace m.11778G> A způsobuje nejtěžší formy, m.3460G> A - lehčí a m.14484T> C poskytuje nejpříznivější prognózu.

Vyvinuli jsme soupravu pro diagnostiku DNA atrofie optického nervu Leber. Soupravy jsou určeny pro použití v diagnostických laboratořích s molekulárně genetickým profilem.

Centrum pro molekulární genetiku provádí diagnostiku hlavních tří hlavních mutací m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A a 9 vzácnějších primárních mutací: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Leberova atrofie je

Odborné referenční články jsou určeny k použití zdravotnickými pracovníky. Jsou psány britskými lékaři a jsou založeny na vědeckých důkazech a britských a evropských pokynech. Jeden z našich článků o zdraví může být užitečnější.

Leber dědičná optická neuropatie

  • epidemiologie
  • Klinické příznaky
  • výzkum
  • Diferenciální diagnostika
  • Doprovodné nemoci
  • řízení
  • Genetické poradenství
  • Předpověď
  • Dějiny

Synonyma: Leber optická atrofie, Leber dědičná optická atrofie, optická atrofie, Leber optická neuropatie a dědičná optická neuroretinopatie

Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) je onemocnění mitochondrií. Obvykle existují 1 ze 3 bodových mutací DNA. Jsou to tři: G11778A, T14484C a G3460A. K dispozici je klinické molekulárně genetické testování těchto mutací. Celkově bylo nalezeno asi 45 mutací (např. G10680A, T3394C), ale jsou mnohem méně časté. 1, Může to být dědičná nebo méně často spontánní mutace. Dědičnost úplně z matčiny strany. To někdy vedlo k mylnému přesvědčení, že se jednalo o podmínku propojení X, ale dědičnost nebyla Mendelian 2.

Zdá se pravděpodobné, že etiologie je multifaktoriální. Složité interakce mezi genetickými, hormonálními a environmentálními faktory mohou modulovat riziko ztráty zraku nositele. 3, Těžké kouření může být významným rizikovým faktorem. 4.

epidemiologie

Studie na severovýchodě Anglie zjistila, že 11,8 na 100 000 mělo gen LHON, ale výskyt byl 3,22 na 100 000. Výskyt závažného poškození zraku způsobeného LHON byl 1 ze 14 000 5, V celostátním průzkumu v Japonsku během roku 2014 bylo hlášeno 120 případů nově vyvinutého LHON, z toho 93,2% mužů. 6.

Genová mutace G11778A představuje 60% případů po celém světě. Bylo hodnoceno osmnáct různých fenotypů, ale 3 představují 95% případů. 2, Až 40% neposkytuje rodinnou historii 7.

Penetrace je asi 50-60% u mužů a 10-15% u žen. Mnoho, ne-li většina případů bez rodinné anamnézy je spojeno spíše s neúplnou penetrací než s novou mutací 2.

Klinické příznaky 2

Průměrný věk na počátku onemocnění je 27 až 34 let, pohybuje se od 1 do 70 let.

  • U mladých dospělých se obvykle projevuje jako bezbolestné subakutní bilaterální poškození zraku, které postihuje více muže než ženy (3M: 1F). Ženy mají tendenci se projevovat o něco později, ale onemocnění může být vážnější.
  • Začíná to rozmazáním centrálního vidění a snížením sytosti barev obou očí současně přibližně v polovině času. Pokud je to asymetrické, obě oči jsou obvykle postiženy během 2-15 měsíců.
  • Míra progrese se může pohybovat od rychlého po více než dva roky, ale většina lidí je vážně ovlivněna třemi nebo čtyřmi měsíci.
  • Centrální vidění se zhoršuje až do počtu prstů o 80%. Může dojít k dočasnému zlepšení atrofické fáze.
  • Vyvíjí se atrofie zraku a klinické studie ji nerozlišují od jiných příčin.
  • Zraková ostrost se poté nezmění. Většina z nich bude po zbytek svého života registrována jako těžce zrakově postižená s trvalým velkým skotomem.
  • Někdy se také vyskytuje dystonie a spasticita nebo onemocnění podobné roztroušené skleróze, zejména u postižených žen.
  • Podskupina s nástupem v dětství byla identifikována v Itálii 8.

výzkum

  • Zraková ostrost je obvykle omezena na počítání prstů.
  • Testování zorného pole ukazuje zvětšení centrálního skotomu.
  • V akutní fázi může být užitečná fluorescenční angiografie. Disk bobtná v důsledku pseudoedému vrstvy nervových vláken; objevují se peripapilární telangiektázie a je pozorována zvýšená tortuozita retinálních cév. Ne každý ukazuje celkový obraz.
  • Elektrofyziologické studie, včetně elektroretinogramu a vizuálních evokovaných potenciálů, mohou prokázat dysfunkci zrakového nervu i bez onemocnění sítnice.
  • CT nebo MRI mozku je nutné k vyloučení dalších zánětlivých a strukturálních příčin akutní optické neuritidy, pokud není v rodinné anamnéze. MRI je často normální, ale může vykazovat vysoký signál v optických nervech.
  • Biochemické studie mitochondrií mohou ukázat defekty dýchacího řetězce 7.

Diferenciální diagnostika

  • Během akutní fáze je třeba vyloučit mnoho příčin akutního bilaterálního vizuálního selhání, včetně amblyopie tabáku.
  • Ve fázi atrofie zrakového nervu, dědičná hluchota-dystonie-optická neuropatie (Mohr-Tranebjaergův syndrom) 9.
  • Optické neuropatie mohou vést k podobným změnám na optickém disku, zejména u pokročilého onemocnění, což ztěžuje rozlišení od glaukomu pouze na základě skóre disku 10.
  • Leberova vrozená amauróza (LCA) byla popsána stejným lékařem, ale je to jiné onemocnění s více variantami 11.

Doprovodné nemoci

Několik studií identifikovalo komorbiditu. Nejběžnější jsou pre-arousální syndromy, obvykle Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom a Laun-Ganong-Levinův syndrom. Bylo také popsáno onemocnění podobné roztroušené skleróze..

řízení

V současné době nemá smysl sledovat asymptomatické lidi s genem, protože neexistuje účinná prevence. Klinické studie genové terapie však nabízejí nejen vzrušující příležitosti pro symptomatické pacienty, ale také zvyšují vyhlídky na prevenci u asymptomatických nosičů. 12.

Potřebujete podporu, pracovní poradenství a vizuální pomůcky 13.

Několik studií uvádí přínos použití chinonového analogu idebenonu během akutní fáze, i když klinicky významný přínos má pouze podskupina pacientů. Výzkum ukazuje, že funguje na úrovni mitochondriálních respiračních komplexů 3.

Bylo poznamenáno, že optická neuropatie spojená s nedostatkem vitaminu B12 je velmi podobná Leberově vrozené optické neuropatii, a proto někteří tvrdí, že známí nositelé genového defektu by se měli postarat o dostatečný příjem vitaminu B12 ve stravě..

Jako možnost 3 se také uvažuje o mitochondriální substituční terapii.

Genetické poradenství

Nemoc se dědí po matce, nikoli po otci. Ovlivněná matka vždy přenáší gen, i když penetrace je omezená. De novo mutace jsou považovány za vzácné a 40% bez rodinné anamnézy je způsobeno hlavně neúplnou penetrací nebo neschopností rozpoznat rodinu. Pokud má matka gen, mají také všichni sourozenci. Bude to předáno všem dětem matkami a žádným otcům. Genetické testování není užitečné pro predikci věku nástupu, závažnosti nebo rychlosti progrese u asymptomatických nosičů. Věk a pohlaví jsou důležité. U 18letého muže je celoživotní riziko rozvoje onemocnění po pozitivním testu asi 50%, ale v průběhu let se bez projevů snižuje. Riziko však nikdy nezmizí, jako by to mohlo být na konci života. Pokud je mutace heteroplazmatická, nemusí ji mít každý člen rodiny. Heteroplazmie se vyskytuje u 12% 5.

Intrauterinní testování není použitelné, protože děti otců nosičů nebudou ovlivněny, i když všechny děti matek nosiček budou mít gen. Projeví se však pouze u 50% mužských potomků a 15% žen s rizikem závažného poškození zraku 40%, respektive 10%..

Obecná moudrost říká, že děti, které jsou vystaveny riziku poruchy, která ovlivňuje dospělost a na kterou neexistuje léčba, by neměly být testovány, pokud neexistují žádné příznaky. Tvrdí se, že asymptomatické testování ruší volbu znát nebo neznát tyto informace a zvyšuje pravděpodobnost stigmatizace v rodině a společnosti, což může mít vážné důsledky pro vzdělání a kariéru. Tato strategie by se však mohla změnit, pokud genová terapie a mitochondriální substituční terapie využijí svůj potenciál preventivní léčby asymptomatických pacientů..

Předpověď 14, 15

  • V akutní fázi pacienti popisují ztrátu barevného vidění na jednom oku, doprovázenou bezbolestným subakutním snížením centrální zrakové ostrosti, doprovázenou zvýšením centrálního skotomu.
  • Druhé oko obvykle sleduje podobný průběh po dobu tří měsíců a významné zlepšení zrakové ostrosti je u pacientů s mutací G11778A nebo G3460A vzácné. Navzdory závažnému poškození zraku však některým dojde k určité vizuální obnově, zejména s mutací T14484C.
  • V chronické fázi mají pacienti obvykle bilaterální zrakové deficity, které jsou symetrické a celoživotní. Většina z nich je legálně těžce zrakově postižena, nemůže řídit a nemůže si najít práci..
  • Doufáme, že slibné výsledky získané ve studiích genové terapie v pokusech na zvířatech a v klinických studiích u lidí povedou v budoucnu k lepší prognóze tohoto stavu 16.

Dějiny

Theodor Karl Gustav von Leber (prohlásil LAY-ber) se narodil v roce 1840 a zemřel v roce 1917.17 Vystudoval chemii, ale na radu Roberta Bunsena o slávě hořáku studoval medicínu. Studoval u Karla Ludwiga a Albrechta von Graefe. Pojmenoval fenomén Franceschetti-Leber, LCA, aneuryzma Leberovy miliary, Leberův plexus a LHON.

Popsal nemoc v roce 1868, ale až do 80. let bylo dosaženo malého pokroku. Bylo popsáno mnoho různých linií. Wallace a kolegové prokázali, že lidská mtDNA byla zděděna po matce, a navrhli, že sexuálně přenosné nemoci mohou být spojeny s mutacemi mtDNA.

Považujete tyto informace za užitečné? no ne

Děkujeme, právě jsme zaslali e-mail s průzkumem, abychom potvrdili vaše preference.

Další čtení a odkazy

Teodoru-Kanakari A., Karampitanis S., Karageorgu V. a další; Moderní a nové metody léčby Leberovy dědičné optické neuropatie: přehled literatury. Adv Ther. 2018 říj. 35 (10): 1510-1518. doi: 10,1007 / s12325-018-0776-z. Epub 2018 1. září.

Iorga R.E., Mikhailovich R., Ozturk M.R. atd. ; Leber Hereditary Optic Neuropathy - Case History. Rom J Ophthalmol. 2018 Jan-Mar62 (1): 64-71.

Leberova optická atrofie; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)

Yurkute N, Yu-Vai-Man P; Leber dědičná optická neuropatie: překlenutí translační mezery. Curr Opin Ophthalmol. 2017 září 28 (5): 403-409. doi: 10.1097 / ICU.0000000000000410.

Dimitriadis K., Leonhardt M., Yu-Wai-Man P. a další; Leberova dědičná optická neuropatie s pozdním nástupem: klinické a molekulární rysy u 20 pacientů. Orphanet J Rare Dis. 2014 Oct 239: 158. Doi: 10,1186 / s13023-014-0158-9.

Man PY, Griffiths PG, Brown DT et al.; Epidemiologie Leberovy dědičné optické neuropatie v severovýchodní Anglii. Jsem J Hum Genet. 2003 Feb72 (2): 333-9. EPUB 2002 7. ledna.

Ueda K, Morisane Y, Shiraga F. a kol.; Celonárodní epidemiologická studie Leberovy dědičné optické neuropatie v Japonsku. J. Epidemiol. 2017 září 27 (9): 447-450. doi: 10.1016 / j.je.2017.02.001. EPUB 2017 6. dubna.

Yu-Wai-Man P, Chinners PF; Leber dědičná optická neuropatie

Barboni P, Savini J, Valentino M.L. atd. ; Leberova dědičná optická neuropatie od dětství. Investujte Ophthalmol Vis Sci. 2006 Dec47 (12): 5303-9.

Mohr-Tranebyergův syndrom, MTS; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)

O'Neill EC, Danesh-Meyer HV, Kong GX a kol.; Hodnocení hlavy optického nervu u optických neuropatií: projekt hodnocení hlavy optického nervu. Oftalmologie. 2011 květen 118 (5): 964-70. doi: 10.1016 / j.ophtha.2010.09.002. EPUB 2010 3. prosince.

Leber Congenital Amaurosis 1, LCA1; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)

Li B; Studie účinnosti genové terapie pro léčbu akutního nástupu LHON do tří měsíců (LHON), ClinicalTrials.gov, 2018.

Ayer C; Nové terapeutické přístupy pro Leberovu dědičnou optickou neuropatii. Disky, zlato. 2013 15. března (82): 141-9.

Meyerson S, Van Stavern J, McClelland S; Leberova dědičná optická neuropatie: moderní perspektivy. Klinový oftalmol. 2015 červen 269: 1165-76. doi: 10,2147 / OPTH.S62021. eCollection 2015.

Yu-Wai-Man P, Wotruba M, Moore A.T. atd. ; Strategie léčby dědičných optických neuropatií: minulost, přítomnost a budoucnost. Oko (Lond). 2014 28. května (5): 521-37. doi: 10.1038 / oko 2014.37. EPUB 2014 7. března.

Zhang Y, Tian Z, Yuan J a kol.; Pokrok v genové terapii Leberovy dědičné neuropatie. Curr Gene Ther. 201717 (4): 320-326. doi: 10,2174 / 1566523218666171129204926.

LHON dědičná optická atrofie nebo Leberova choroba

Klinický průběh onemocnění často vypadá takto: pacient A. začal mít problémy se zrakem. Vyšetření odhalilo zánět zrakového nervu, který byl podle lékaře způsoben virovou infekcí. Během několika příštích týdnů se vidění prudce zhoršilo a po sérii testů odborníci naznačili, že důvodem může být vzácné onemocnění - Leberova dědičná optická neuropatie (LHON), známá také jako Leberova choroba. Jedná se o vrozenou poruchu matky, která způsobuje rychlou ztrátu centrálního vidění.

První prioritou je zvýšit povědomí odborníků a pacientů o této nemoci. Doufáme, že čím více lidí o této nemoci ví, tím větší je šance, že budou peníze na vědecký výzkum zaměřený na studium příčin jejího výskytu a hledání léčebných metod: „Přestože Leberova choroba je nemoc pro vzácná onemocnění, má mnoho společného s jinými nemocemi, což znamená, že pravděpodobnost získání pozitivních výsledků se zvyšuje při provádění společného výzkumu v podobných oblastech. “ http://www.lhon.org - portál informační podpory pro pacienty s Leberovou chorobou

Leberova choroba je nejčastěji způsobena mutacemi v mitochondriální DNA

  • 3460G> A
  • 11778G> A
  • 14484T> C.

Tyto bodové mutace dohromady představují 95% příčin Leberovy optické atrofie. Navíc je náhrada 11778G> náhrada nejčastější, je přítomna u 70% evropských pacientů a u 90% asijských pacientů. Ukázalo se také, že mutace 14459G> A způsobuje atrofii optického nervu Leber, ale takové případy jsou vzácné. Substituce 14484T> C je velmi častá u frankofonních Kanaďanů. Bylo identifikováno asi 60 vzácných mutací v mitochondriální DNA, které vedly k Leberově nemoci. Mezi tyto mutace patří m.3733G> A, m.4171C> A, m.10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14495A> G, m.14568C> T a další.

Amauroz Leber

Leberova amauróza je genetické oční onemocnění, které vede k významnému zhoršení vizuálních funkcí (až do jeho úplné ztráty). Je založen na nevratném poškození fotocitlivých buněk sítnice oční bulvy (čípky a tyčinky).

Leberova amauróza patří ke vzácným dědičným patologiím: vyskytuje se s frekvencí 3 případů na každých 100 000 novorozenců. Asi každý pátý případ vrozené slepoty nebo slabozrakosti je způsoben Leberovou amaurózou.

Příčiny a rizikové faktory

Leberova vrozená amauróza je celá skupina retinálních dystrofií způsobených různými genetickými příčinami. Nejčastěji se dědí autozomálně recesivně, to znamená, že pro rozvoj patologie musí dítě dostávat mutovaný gen od matky i otce.

Prognóza Leberovy amaurózy je negativní: děti jsou buď nevratně slepé od narození, nebo ztrácejí zrak během prvních deseti let života.

Existuje několik forem Leberovy amaurózy, které se dědí autozomálně dominantním způsobem. V této situaci stačí k nástupu dystrofického procesu v sítnici oční bulvy pouze jeden změněný gen.

Formy nemoci

V závislosti na konkrétním genu, ke kterému došlo k mutaci, se rozlišuje několik typů onemocnění:

  1. Mutace v genu CRX, který je zodpovědný za vývoj fotoreceptorů v embryu, stejně jako za udržování požadovaného počtu po celý život. Mutace v něm způsobují pozdní degeneraci pigmentu sítnice, amaurózu Leber typu VII a dystrofii tyčinky. Všechny tyto formy onemocnění mají autozomálně dominantní způsob dědičnosti..
  2. Mutace v genu LCA5, který kóduje syntézu bílkoviny lebercilinu buňkami sítnice. Jeho mutace vedou k amyuróze Leber typu V s autozomálně dominantní dědičností.
  3. Mutace v genu RPE Nese kód pro syntézu proteinu specifického pro pigmentový epitel sítnice a který hraje hlavní roli v metabolismu retinolu. Bylo popsáno více než 80 variant mutací genu RPE65, které vedou k pigmentové degeneraci sítnice, Leberova amauróza typu II.
  4. Mutace v genu LRAT, který je zodpovědný za syntézu mikrozomálního proteinu - lecitin retinol acyltransferázy (LRAT). Podílí se na výměně retinolu (vitaminu A) v buňkách zraku a jater. Genové mutace způsobují pigmentovou juvenilní degeneraci sítnice, typ XIV Leberova amauróza.
  5. Mutace v genu CRB1, který kóduje syntézu proteinu nezbytného pro normální vývoj a fungování fotoreceptorů. V současné době je známo více než 140 různých mutací tohoto genu, které vedou k degeneraci pigmentu sítnice typu XII, Leberovy amaurózy typu VIII..

Asi každý pátý případ vrozené slepoty nebo slabozrakosti je způsoben Leberovou amaurózou.

Příznaky

S Leberovou amaurózou se děti rodí slepé nebo mají rychle progresivní zhoršení zraku, což vede k úplné slepotě během prvních deseti let života.

Tuto chorobu je možné podezřívat již v prvních měsících života dítěte na základě následujících příznaků:

  • nedostatečná reakce žáka na světlo;
  • nedostatek fixace pohledu na objekty, putování pohledem;
  • nystagmus.

Diagnostika

Diagnóza Leberovy amaurózy začíná oftalmologickým vyšetřením. Potom se používají následující techniky:

  • vizuální evokované potenciály (VEP);
  • elektroretinografie;
  • elektrooculografie.

Elektroretinografie (ERG) má největší diagnostickou hodnotu. Metoda umožňuje registraci bioelektrické aktivity neuronů sítnice. U Leberovy amaurózy se ERG nezaznamenává. U vrozené slepoty způsobené jinými příčinami (syfilis, zarděnky, atrofie zrakového nervu) vykazuje ERG normální nebo podnormální obraz.

Léčba

V současné době neexistuje žádná patogeneticky podložená léčba Leberovy amaurózy. Probíhá výzkum vývoje metod genetické terapie této patologie..

Důležitým aspektem léčby dětí s Leberovou amaurózou je časný nástup psychologické rehabilitace a pedagogické korekce..

Možné důsledky a komplikace

Každé druhé dítě trpící Leberovou amaurózou má zpoždění v psychomotorickém vývoji v důsledku zhoršené vizuální funkce. Kromě toho je zaznamenána svalová hypotonie, snížená motorická aktivita..

Předpověď

Prognóza Leberovy amaurózy je negativní: děti jsou buď nevratně slepé od narození, nebo ztrácejí zrak během prvních deseti let života.

Vzdělání: absolvoval Státní lékařský institut v Taškentu se specializací na všeobecné lékařství v roce 1991. Opakovaně absolvoval udržovací kurzy.

Pracovní zkušenosti: anesteziolog-resuscitátor městského mateřského komplexu, resuscitátor hemodialyzačního oddělení.

Informace jsou zobecněny a poskytovány pouze pro informační účely. Při prvních známkách nemoci navštivte svého lékaře. Samoléčba je zdraví škodlivá!

Leber dědičná optická neuropatie

Popis

Leber optická neuropatie (Leber optický nerv atrofie) je dědičná porucha charakterizovaná rychle nebo postupně se rozvíjejícím bilaterálním centrálním zrakovým postižením u somaticky zdravých mladých lidí.

Historie studia problému. Toto onemocnění poprvé popsal Theodor Leber v roce 1871, který hlásil 15 pacientů ze čtyř rodin. Mnoho autorů následně zveřejnilo svá pozorování rodin z Evropy, Asie, Ameriky, Afriky a Austrálie, jejichž členové byli diagnostikováni s optickou neuropatií po několik generací..

Pozornost většiny vědců byla zaměřena na studium mechanismů dědičnosti patologie. Složitost problému studia mechanismů dědičnosti Leberovy optické neuropatie spočívá v tom, že nemoc se přenáší výhradně mateřskou linií a vyvíjí se hlavně u mužů. V roce 1963 A. van Senus dokázal, že ho muži nikdy nepřenášejí. Zároveň u recesivních onemocnění vázaných na X nepřekračuje očekávaná frekvence postižení žen 1%, což je významně nižší úroveň, než je hladina pozorovaná u Leberovy optické neuropatie. Na základě těchto protichůdných skutečností D.C. Wallace (1970) dospěl k závěru: „Povrchní vyšetření postižené rodiny vyvolává dojem dědičnosti vázané na pohlaví. Výzkumník dokončující práci může navrhnout cytoplazmatickou dědičnost. Podrobnější analýza vede ke zmatku. “ Ve svých následujících pracích zdůraznil význam extrachromozomálních mateřských faktorů. Někteří autoři nevyloučili možnost přenosu perzistentních virových látek do mateřské ovoplazmy nebo transplacentární poškození embrya..

Současně byl studován vliv faktorů prostředí na průběh onemocnění. J. Wilson (1965) zjistil korelaci mezi závažností klinických projevů Leberovy optické neuropatie a kouřením. Na základě svých pozorování navrhl, že základem poruch zraku u pacientů s Leberovou optickou neuropatií jsou poruchy metabolismu kyanidů. Později TA. Berninger a kol. (1989) zjistili zvýšení hladin kyanidu v krvi u pacientů s akutní optickou neuropatií. K. Tsao a kol. (1999) potvrdili korelaci mezi zkušenostmi s kouřením a objemem kouření s penetrancí a expresivitou Leberovy optické neuropatie.

Genetický výzkum. Nyní bylo prokázáno, že vývoj Leberovy neuropatie je způsoben bodovými mutacemi v mitochondriální DNA, což vede k nahrazení jedné aminokyseliny druhou. Údajná mitochondriální dědičnost Leberovy optické neuropatie byla potvrzena v roce 1988 D.C Wallaceem a kol., Kteří jako první identifikovali mitochondriální DNA mutační bod na nukleotidové pozici 11778 u pacientů s Leberovou optickou neuropatií z devíti rodin. V důsledku této mutace je arginin nahrazen histidinem v kodonu 340 genu pro podjednotku 4 NADPH dehydrogenázy. Mutace 11778 byla identifikována u 50-60% všech rodin vyšetřovaných genetiky, jejichž členové byli nemocní Leberovou neuropatií.

Další patogeneticky významná (primární) mutace v poloze 3460 mitochondriální DNA u pacientů s Leberovou neuropatií ze tří rodin, jejichž členové neměli mutaci 11778, byla stanovena K. Huoponenem a kol. (1991). Tato mutace ve sloupci 52 genu kódujícího podjednotku 1 NADPH dehydrogenázy vede k nahrazení alaninu threoninem. Později N. Howell a kol. (1991) a také D.R. Johns (1992) identifikoval mutaci v nukleotidové pozici 3460 u dalších 15 rodin pacientů s Leberovou optickou neuropatií. Mutace v bodě 3460 byla nalezena přibližně u 8% pacientů s Leberovou neuropatií.

Mutace byly brzy objeveny na nukleotidových pozicích 15257 a 15182 v genu apocytochromu b. Při zkoumání 120 rodin, jejichž členové byli nemocní Leberovou optickou neuropatií, byla u 8% rodokmenů detekována mutace 15257.

D.Besch a kol. (1999) stanovili primární bodovou mutaci mitochondriální DNA v poloze nukleotidů 14568 u pacienta s optickou neuropatií Leberem, jeho matkou a čtyřmi neovlivněnými členy mateřské rodiny z této rodiny.Tato mutace způsobila náhradu glycinu za sérii v genu ND6. U matky probanda nebyly zjištěny žádné poruchy zraku, ale během oftalmoskopie byla odhalena peripapilární mikroangiopatie.

Toto není celý seznam mutací nalezených u pacientů s Leberovou optickou neuropatií. V současné době existuje asi 20 známých bodových mutací. Ve všech případech ovlivňují složky komplexů (a III dýchacího řetězce oxidační fosforylace.

Komplex 1 (komplex NADH-dehydrogenáza) je největší proteinovou složkou dýchacího řetězce, který obsahuje více než 22 polypeptidových řetězců kódovaných jak mitochondriálními, tak jadernými genomy. Bylo zjištěno, že mutace G3460A v genu ND1 v kultivovaných fibroblastech vede ke snížení aktivity NADH dehydrogenázy až o 40% ve srovnání s normou, zatímco syntéza ATP spojená s komplexem I zůstává nezměněna.

V. Carelli a kol. (1999) zkoumali účinek mutací 14459 a 14484 v podjednotce ND6 (Met 64 Val) na komplex I. Mutace 14459 byla nalezena u pacientů s Leberovou optickou neuropatií v kombinaci se svalovou dystonií. Tato mutace indukuje obnovení specifické aktivity komplexu NADH-dehydrogenázy a zvyšuje jeho citlivost na decyubiquinol, substrát L-C | dýchací řetězec (komplex II). Komplex I je tedy inhibován produktem reakce, kterou katalyzuje. Mutace 14484 nemá podobný účinek na specifickou aktivitu komplexu I; způsobuje však vyšší citlivost tohoto komplexu enzymů ve srovnání s nemutovanými formami na inhibitory - analogy ubichinonu.

Analýza 70 různých sekvencí podjednotky ND6 ukázala, že mutace 14484 podléhá nejkonzervovanější oblasti molekuly proteinu, místně připomínající oblast cytochromu b interagující s ubichinonem nebo ubichinolem v komplexu cytochromoxidázy (komplex III).

Všechny mutace tedy ovlivňují systém oxidační fosforylace, čímž narušují energetický metabolismus v buňce. Podle hypotézy A. Saduna (1998) je v důsledku snížení počtu molekul ATP pod určitou prahovou úrovní blokován anterográdní axonální transport mitochondrií, což vede k deficitu ATP a v důsledku k smrti neuronů..

Identifikace diagnózy pomocí mitochondriální analýzy DNA ukázala, že Leberova optická neuropatie pokrývá širší věkové rozmezí a ženy onemocní mnohem častěji, než se dříve myslelo. N. Thicme a kol. (1999) uvedli rodinu, ve které 9 členů mělo Leberovu optickou neuropatii kvůli mutaci 11778 podjednotky ND4, z toho osm dívek do 10 let.

Pět mutací (11778, 3460, 14484, 15257 a 14568) dohromady tvoří více než 90% bodových mutací nalezených ve všech rodokmenech s fenotypem optické neuropatie Leber. Předpokládá se, že každý z nich má primární patogenetický význam. Bylo také identifikováno několik sekundárních mutací, které v kombinaci jako synergenty mohou způsobit vývoj Leberovy optické neuropatie..

R. I. Oostra a kol. (1994) zkoumali distribuci 7 mitochondriálních DNA mutací a jejich vztah s klinickými projevy Leberovy optické neuropatie u 334 pacientů z 29 rodin. Mutace na nukleotidových pozicích 11778, 3460 a 14484, které se vyskytují pouze u Leberovy optické neuropatie, byly nalezeny u 15, 2 a 9 rodin. Žádná z těchto mutací nebyla nalezena ve 3 rodinách. Mutace v nukleotidových pozicích 15257, 13708, 4917 a 4216, které byly dříve nalezeny jak u pacientů s Leberovou optickou neuropatií, tak u zdravých lidí, byly identifikovány v 1, 10, 3 a 12 rodinách. Kombinace mutací mitochondriální DNA byly nalezeny u členů většiny dotazovaných rodin. U pacientů z 11 rodin, ve kterých byla detekována pouze jedna mutace, 11778, se onemocnění projevilo v průměru ve věku 29,2 let a konečná zraková ostrost byla v průměru 0,113. Závažnost fenotypových projevů Leberovy optické neuropatie u pacientů s mutacemi v jiných nukleotidových polohách závisela na mitochondriálním genotypu.

V rodinách pacientů s Leberovou optickou neuropatií byl popsán fenomén heteroplazmy: množství mutantní mitochondriální DNA se u různých pacientů pohybuje od 5 do 300% celkové dostupné mitochondriální DNA. Onemocnění se vyvíjí, když procento mutantní DNA dosáhne prahové hodnoty. Množství mutantní DNA v buňkách těla koreluje se závažností klinických příznaků. Během evoluce lze heteroplazmii mitochondriální DNA účinně udržovat po několik generací. Současně je u některých jedinců možné fixovat jednu z forem mitochondriální DNA v důsledku náhodné úplné eliminace jiné formy během oogeneze. V některých případech se tedy v důsledku heteroplazmy u matky mutantní DNA nepřenáší na děti. M.T. Lott a kol. (1990) uvádějí rodokmeny, u nichž se množství mutantní DNA zvyšovalo z generace na generaci, což korelovalo se závažností fenotypových projevů. Autoři také zjistili, že obsah mutantní DNA v krvi a vlasech je u stejného subjektu odlišný. Identifikace a kvantifikace heteroplazmy je tedy nesmírně důležitá pro diagnostiku, prognózu a stanovení fenotypové exprese..

Ačkoli je Leberova atrofie zrakového nervu tradičně považována za rodinné dědičné onemocnění, dnes kliničtí lékaři poměrně často pozorují pacienty, jejichž projevy nemoci lze považovat za sporadické. Familiární případy Leberovy optické neuropatie tvoří 43% z celkového počtu pacientů s mutací 11778, 78% pro mutaci 3460, 65% pro mutaci 14484 a 57% pro mutaci 15257.

Klinické projevy. Leberova optická neuropatie se vyvíjí u somaticky zdravých lidí, zpravidla ve věku 18-30 let, existují však případy rozvoje onemocnění (mutace 11778) u 8letého dítěte i u muže ve věku 73 let. P. Pezzi a kol. (1998) uvedli 10letého Itala s Leberovou optickou neuropatií v důsledku mutace N01 / 3460. V Evropě, Austrálii a USA tvoří muži 80-90% pacientů.

Onemocnění se projevuje jako akutní nebo subakutní snížení zrakové ostrosti, výskyt centrálního skotomu v zorném poli. Ztráta zraku může být náhlá nebo může začít postupně a postupovat po dobu 2 let nebo déle. Toto onemocnění je oboustranné, ale ve většině případů se poškození pravého a levého oka vyvíjí asynchronně. Poruchy centrálního vidění spárovaného oka s nesimultánní lézí se objevují v průměru po 2 měsících. Při oftalmoskopii lze detekovat pseudoedém a výběžek hlavy optického nervu, telangiektatickou expanzi kapilár pre- a peripapilární sítě a cévní tortuositu (obr. 14.3). Později u některých pacientů časová polovina hlavy optického nervu zbledne. Výše popsané změny na fundusu byly nalezeny u 58% pacientů s mutací 11778..

Fluoresceinová angiografie. FA u Leberovy optické neuropatie není příliš informativní a používá se pouze pro diferenciální diagnostiku s optickou neuritidou, městnavým ploténkou, přední ischemickou neuropatií optického nervu nebo pseudodémem hlavy optického nervu. U PAH u pacientů s Leberovou optickou neuropatií není hyperfluorescence disku a papilárních cév stanovena (viz obr. 14.3).

Vizuální funkce. Zraková ostrost. Konečná zraková ostrost závisí na typu mutace a pohybuje se od 0,8 do 0,01. V nejzávažnějších případech se u pacientů s mutací 11778 zrak sníží na 0. Současně se u pacientů s mutací 3460 konečná zraková ostrost v nepříznivých případech rovná „správné světelné projekci“ a u pacientů s mutací 15257 jde o „pohyb rukou v obličeji“. Pacienti s mutací 14484 mohou být stále schopni počítat prsty se špatným výsledkem. Dříve se věřilo, že v případech, kdy se onemocnění projevuje před dosažením věku 15 let, je prognóza vidění příznivější, ale v následujících studiích tento trend nebyl zaznamenán.

Zraková ostrost u některých pacientů s Leberovou optickou neuropatií se může částečně zotavit, což je dáno hlavně typem mutace a v menší míře závisí na vnějších faktorech, zejména na kouření a zneužívání alkoholu. Například zraková ostrost se nevýznamně zvyšuje pouze u 4% pacientů s mutací 11778 v průměru 36 měsíců po nástupu onemocnění, zatímco u pacientů s mutací 3460 - v průměru 22% po 68 měsících, u pacientů s mutací 15257 - u 28% po 16 měsíců a pacientů s mutací 14484 - u 37% po 16 měsících. Y. Hotta a kol. (1993) popsali případ atypického průběhu Leberovy optické neuropatie s mutací 11778 s asymetrickou lézí a neočekávaně vysokou konečnou zrakovou ostrostí 0,8 pro OD a 0,05 pro OS. M. Nakamura a M. Yamamoto (2000) pozorovali adolescenta, u kterého se onemocnění způsobené mutací 11778 projevilo ve věku 15 let a bylo doprovázeno snížením zrakové ostrosti na 0,1 / 0,1. Později bylo zaznamenáno rychlé zvýšení zrakové ostrosti na 0,6 / 0,7, které se během následujících 4 let pozorování nezměnilo. P. Pezzi a kol. (1998) referovali o 10letém chlapci s Leberovou optickou neuropatií (mutace ND1 / 3460), u kterého došlo k postupnému asynchronnímu snížení zrakové ostrosti v obou očích na 20/300 v kombinaci s bilaterálním cecocentrálním skotomem a dyschromatopsií. V příštích 2 letech se zraková ostrost každého z očí postupně obnovila na 1,0 a zůstala nezměněna během 9 let sledování.

Detekce mutace v pozici 11778 u pacienta s Leberovou optickou neuropatií je nepříznivým prognostickým znamením pro vidění. U pacientů s mutací 3460 je naopak relativně optimistická vizuální prognóza: asi u 20% z nich je zraková ostrost částečně obnovena (někdy až 0,7–0,8). Současně je v rodinách, kde je detekována mutace 3460, ve srovnání s rodinami, ve kterých je stanovena mutace 11778, Leberova optická neuropatie mnohem pravděpodobnější než ne jeden člen rodiny, ale několik.

Přímá viditelnost. V rané fázi onemocnění je v zorném poli detekován relativní centrocekální skotom. Později se vytvoří rozsáhlý (až 10–15 °) centrální absolutní skotom, který u téměř všech pacientů přetrvává až do konce života. Docela často se centrální skotom šíří na periferii nahoru nebo dolů..

V některých případech je možná částečná nebo úplná regrese změn zorného pole. V období obnovy zrakových funkcí u pacientů s Leberovou optickou neuropatií obvykle pozitivní dynamika změn v zorném poli předchází zlepšení zrakové ostrosti a barevného vidění. Významné zvýšení zrakové ostrosti je zpravidla zaznamenáno u pacientů, u nichž se v mezích rozsáhlého centrálního skotomu objevují malé „ostrůvky“ obnoveného jasu citlivosti. Dokud nedojde k „fenestraci“ skotomu, zraková ostrost u pacientů s Leberovou optickou neuropatií se nezvyšuje.

Barevné vidění. U většiny pacientů s Leberovou optickou neuropatií jsou detekovány poruchy barevného vidění v červeno-zelené části spektra, jako u získaných lézí optického nervu. Existují zprávy o poruchách barevného vidění u nosičů, zejména typu tritanopie.

Citlivost prostorového kontrastu. V počáteční fázi onemocnění se stanoví pokles kontrastní citlivosti v oblasti středních a vysokých prostorových frekvencí. Jak se vidění snižuje, poruchy v prostorové kontrastní citlivosti se šíří po celém frekvenčním rozsahu..

Elektrofyziologické studie. ERG a EOG u pacientů s Leberovou optickou neuropatií se nemění.

Při registraci vzoru ERG se odhalí významné snížení amplitudy složky N95, které v některých případech nelze izolovat od aktivity pozadí. Amplituda komponenty P50 se zpravidla nemění.

Při záznamu VEP pro blesk je zaznamenáno snížení amplitudy komponenty P100 a zvýšení jeho latence. Někteří autoři zdůrazňují, že u pacientů s Leberovou neuropatií je hlavní pozitivní složkou P100 VEP bifurcates, tvořící takzvaný PNP komplex. Tento elektrofyziologický jev není pro Leberovu optickou neuropatii patognomický, protože je také pozorován u lézí vizuálních cest jiné etiologie..

VEP s reverzibilním vzorkem mají výrazně sníženou amplitudu, jejich konfigurace je hrubě narušena (nelze určit některé složky odpovědí), výrazně se zvyšuje latence složky P100 (obr. 14.4). V počáteční fázi onemocnění, hlavně změny VEP, zaznamenané ve vzorcích s buňkami 55-7 '(střední a vysoké prostorové frekvence); později se odhalí narušení odpovědí na podněty 220-110' (nízké prostorové frekvence). U pacientů se zrakovou ostrostí pod 0,01 nejsou zaznamenávány VEP reverzibilní.

Systémové projevy. U pacientů s Leberovou optickou neuropatií a jejich mateřských příbuzných jsou často zjištěny systémové poruchy. V řadě rodokmenů byly nalezeny různé srdeční abnormality. V 9% finských rodin, kde jsou pacienti s Leberovou optickou neuropatií, jsou často diagnostikovány syndromy předčasné excitace myokardu, například syndromy Wolf-Parkinson-White nebo Lone-Gai on-Levin. Podobné odchylky nalezl Y-Mashima et al. (1996) u 8% pacientů s Leberovou optickou neuropatií a různými typy mutací mitochondriální DNA z 35 japonských rodin. U členů afroamerického původu s mutací 11778 bylo zjištěno, že mají na EKG prodloužený QT interval. Byly také popsány skeletální abnormality a různé neurologické příznaky (ataxie, poškození šlachových reflexů, senzorické neuropatie).

V posledním desetiletí byly u některých pacientů hlášeny kombinace Leberovy optické neuropatie a roztroušené sklerózy. Autoři těchto studií nevyloučili možnou patogenetickou souvislost mezi roztroušenou sklerózou a Leberovou optickou neuropatií. Určitý haplotyp mitochondriální DNA byl detekován pouze u pacientů s roztroušenou sklerózou v kombinaci s optickou neuritidou, ale nebyl nalezen u pacientů s roztroušenou sklerózou bez doprovodných zrakových poruch. U 2 pacientů s roztroušenou sklerózou byla detekována mitochondriální DNA mutace 15257. M.T. Bhatti a N.J. Newman (1999) referoval o několika pacientech s demyelinizačními lézemi centrálního nervového systému v kombinaci s Leberovou optickou neuropatií způsobenou mutacemi 11778 a 14484. Současně U. Mayr-Wohlfart et al. (1996), stejně jako D.S. Mojon et al. (1999) NS nenašel primární mutace 11778, 3460 nebo 14484 u žádného z 203 pacientů s roztroušenou sklerózou, které zkoumali. Podobné výsledky byly získány B. Kalmanem a kol. (1998), stejně jako E. Wilichowski a kol. (1998). U pacientů s roztroušenou sklerózou, jejichž debutem byla akutní optická neuritida, byly detekovány pouze sekundární bodové mutace na nukleotidových pozicích 4917, 4216 a 13708. Kombinace roztroušené sklerózy a Leberovy optické neuropatie je tedy extrémně vzácná a v současné době neexistují přesvědčivé důkazy o jejich patogenetickém vztahu.

Léčba. V současné době neexistují účinné způsoby prevence a léčby Leberovy optické neuropatie. Tradičně používané steroidy, antagonisté kyanidů, hydroxykobalamin nemají žádný účinek. Dříve navržené chirurgické techniky se také zdají pochybné. Přikládání významu úloze kyanidů v patogenezi neuropatie a Leber, I. Syme et al. (1983) užívali cystin orálně v dávce 4 až 8 g denně v kombinaci se zavedením hydroxykobalaminu intramuskulárně 1 000 MKT třikrát týdně. U 35% pacientů se během sledovacího období 1 roku zraková ostrost během léčby zvýšila na 0,3. Tato zpráva se však objevila v tisku několik let předtím, než byla stanovena role mutací mitochondriální DNA v patogenezi Leberovy optické neuropatie. Mezitím nedávno zveřejněné výsledky studie vlastností přirozeného průběhu Leberovy optické neuropatie způsobené mutacemi určitých typů vyvolávají pochybnosti o účinnosti navrhovaného léčebného režimu. Například pozdější studie prokázaly možnost spontánního obnovení zraku 16 měsíců po nástupu onemocnění u 37% pacientů s Leberovou optickou neuropatií způsobenou mutací 14484. Tyto údaje se prakticky shodují s účinkem léčby ve studii I. Syme et al. (1983).

Stejně jako u jiných onemocnění doprovázených mitochondriálními poruchami se zdá být předepisování koenzymu Q oprávněnédeset a ATP, i když tyto léky neměly výrazný terapeutický účinek.